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Date de Cration: 16/02/2012
Date de validationen assemble plnire: 12/03/2012
Date de la remise jour:
Motif:
Validation:
NomHpitalDateRdacteur(s)Dr A Saveanu, Pr A Barlier
Dr M Legendre et Dr ML SobrierLaboratoire de Biologie Molculaire, Hpital de la conception, AP-HM, Marseille
Gntique Clinique et Molculaire, Hpital Trousseau, Paris
16/02/2012Vrificateur(s)Dr R Reynaud
Pr T Brue, Dr F Castinetti
Pr S AmsellemService de Pdiatrie, Hpital Timone enfant, AP-HM, Marseille
Service dEndocrinologie, Hpital Timone, AP-HM, Marseille
Gntique Clinique et Molculaire, Hpital Trousseau, Paris
Approbateur(s)
Bureau ANPGM:
Michel GOOSSENS
Marc DEPLECH
Michel VIDAUD
Hpital Henri Mondor-APHP
Hpital Cochin-APHP
Hpital Cochin-APHP12/03/2012
SOMMAIRE
I. Rappels sur la pathologie
II. Contextes cliniques pour l'analyse gntique
A. Cas index
B. Exploration des apparents d'un sujet atteint
D. Enqute familiale
C. Diagnostic prnatal
Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic molculaire des dficits hypophysaires combins
Rappels sur la pathologie
Les insuffisances anthypophysaires multiples d'origine gntique (CPHD, combined pituitary hormonal deficiency) sont caractrises par l'association de dficits hormonaux de plusieurs des lignes anthypophysaires : somatotrope (GH), thyrotrope (TSH), lactotrope (PRL), corticotrope (ACTH), gonadotrope (LH et FSH). Ces dficits sont lis des mutations de facteurs de transcription impliqus dans l'ontognse hypophysaire. En comparaison avec les causes classiques (secondaires un processus expansif intracrnien ou iatrognes aprs chirurgie ou radiothrapie crbrale), l'incidence des hypopituitarismes congnitaux est faible. Elle est estime une pour 3000 ou 4000 naissances, mme si ces valeurs sont probablement surestimes car certains dficits sont transitoires. La prsentation clinique varie en fonction des lignes hormonales concernes ainsi que de la prcocit et de l'intensit de l'atteinte. En l'absence de traitement, les principaux symptmes sont le retard de croissance aboutissant un nanisme (en cas de dficit en GH), un retard psychomoteur (en cas de dficit en TSH), des anomalies de la pubert (en cas de dficit en gonadotrophines).
Les hypopituitarismes congnitaux sont dus des mutations des gnes codant pour des facteurs de transcription impliqus dans les premires tapes du dveloppement hypophysaire et qui sont associes divers phnotypes.
POU1F1 (OMIM 613038, CPHD-1): Les patients porteurs de mutation de POU1F1 ont un phnotype trs homogne comprenant un dficit hypophysaire combin svre, rvlation infantile intressant la fonction somatotrope, lactotrope et thyrotrope sans atteinte des autres lignes. Le dficit thyrotrope peut parfois tre plus tardif au cours de la deuxime dcennie; il est systmatiquement rapport lexception dun patient rcemment dcrit sans dficit thyrotrope lge de 20 ans ADDIN EN.CITE Turton200542317Woods, K. S.Cundall, M.Turton, J.Rizotti, K.Mehta, A.Palmer, R.Wong, J.Chong, W. K.Al-Zyoud, M.El-Ali, M.Otonkoski, T.Martinez-Barbera, J. P.Thomas, P. Q.Robinson, I. C.Lovell-Badge, R.Woodward, K. J.Dattani, M. T.London Centre for Paediatric Endocrinology, Biochemistry, Endocrinology, and Metabolism Unit, Institute of Child Health, University College London, London, United Kingdom.Over- and underdosage of SOX3 is associated with infundibular hypoplasia and hypopituitarismAm J Hum Genet833-49765AdolescentBase SequenceChildChild, PreschoolChoristoma/geneticsChromosomes, Human, XDNA-Binding Proteins/*geneticsGene DuplicationHigh Mobility Group Proteins/*geneticsHuman Growth Hormone/deficiencyHumansHypopituitarism/*geneticsInfantMaleMolecular Sequence DataMutationPedigreePhenotypePituitary Gland, AnteriorPituitary Gland, Posterior/*abnormalitiesPolymorphism, GeneticTranscription Factors/*genetics2005May15800844http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15800844 (Woods, Cundall et al. 2005). Le dficit hormonal est associ une hypoplasie hypophysaire ou une hypophyse de taille normale, la posthypophyse est toujours orthotopique Il nexiste pas de malformation extra hypophysaire. Deux modes de transmission existent, autosomique rcessif le plus souvent mais parfois dominant si la mutation a un effet dominant ngatif.
PROP1 (OMIM 262600, CPHD-2): Les patients porteurs de mutation de PROP1 ont un dficit somatotrope, thyrotrope et lactotrope mais aussi un dficit gonadotrope voire corticotrope ADDIN EN.CITE Reynaud200436036017Reynaud, R.Chadli-Chaieb, M.Vallette-Kasic, S.Barlier, A.Sarles, J.Pellegrini-Bouiller, I.Enjalbert, A.Chaieb, L.Brue, T.Laboratoire des Interactions Cellulaires Neuro-Endocriniennes, Unite Mixte de Recherche 6544, Centre de la Recherche Scientifique, Universite de la Mediterranee, Institut Federatif de Recherche Jean-Roche, Faculte de Medecine Nord, Marseille, France.A familial form of congenital hypopituitarism due to a PROP1 mutation in a large kindred: phenotypic and in vitro functional studiesJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab5779-868911ChildDNA/metabolismFemaleHomeodomain Proteins/*geneticsHumansHypopituitarism/*congenital/*genetics*MutationPhenotypePituitary Hormones/deficiencyResearch Support, Non-U.S. Gov't2004Nov15531542http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15531542Reynaud200677677617Reynaud, R.Gueydan, M.Saveanu, A.Vallette-Kasic, S.Enjalbert, A.Brue, T.Barlier, A.Laboratoire de Biochimie et Biologie Moleculaire, Hopital de la Conception, 13385 Marseille Cedex 5, France. barlier.anne@ap-hm.fr.Genetic screening of combined pituitary hormone deficiency: experience in 195 patientsJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab3329-369192006Sep16735499http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16735499 Vallette-Kasic200121021017Vallette-Kasic, S.Barlier, A.Teinturier, C.Diaz, A.Manavela, M.Berthezene, F.Bouchard, P.Chaussain, J. L.Brauner, R.Pellegrini-Bouiller, I.Jaquet, P.Enjalbert, A.Brue, T.Department of Endocrinology, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Timone, Marseille, France 13385.PROP1 gene screening in patients with multiple pituitary hormone deficiency reveals two sites of hypermutability and a high incidence of corticotroph deficiencyJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab4529-35869AdolescentAdultChildCorticotropin/*deficiencyDNA/analysis/geneticsFemaleFranceGenetic ScreeningGenomeHomeodomain Proteins/*geneticsHumanMagnetic Resonance ImagingMaleMutation/geneticsPhenotypePituitary Gland/*physiologyPituitary Hormones/*deficiency/*geneticsPolymorphism (Genetics)/geneticsSupport, Non-U.S. Gov'tTranscription Factors/*genetics2001Sep11549703http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11549703(Vallette-Kasic, Barlier et al. 2001; Reynaud, Chadli-Chaieb et al. 2004; Reynaud, Gueydan et al. 2006). Ces dficits apparaissent de faon progressive, gnralement pendant lenfance ou ladolescence mais parfois plus tardivement aprs un hypogonadisme longtemps isol ADDIN EN.CITE Reynaud200539039017Reynaud, R.Barlier, A.Vallette-Kasic, S.Saveanu, A.Guillet, M. P.Simonin, G.Enjalbert, A.Valensi, P.Brue, T.Laboratoire des Interactions Cellulaires Neuro-Endocriniennes, Unite Mixte de Recherche Centre National de la Recherche Scientifique, Universite de la Mediterranee, Institut Federatif de Recherche Jean-Roche, Faculte de Medecine Nord, Marseille, France.An uncommon phenotype with familial central hypogonadism caused by a novel PROP1 gene mutant truncated in the transactivation domainJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab4880-7908Adult*Codon, NonsenseFamily HealthFemaleHomeodomain Proteins/chemistry/*geneticsHumansHypogonadism/*geneticsMaleMiddle AgedPedigreePhenotypeProtein Structure, TertiaryResearch Support, Non-U.S. Gov'tSiblingsTransfection2005Aug15941866http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15941866(Reynaud, Barlier et al. 2005). Aucun de ces patients na de malformation extra-hypophysaire mais lhypophyse peut tre hypoplasique, normoplasique voire hypertrophique lors de la ralisation de lIRM crbrale et hypophysaire. Lhypertrophie pseudotumorale doit tre distingue dun processus tumoral volutif et involue toujours spontanment en faveur dune hypoplasie hypophysaire. Le mode de transmission est autosomique rcessif. Les mutations de PROP1 constituent la 1e cause gnique connue actuellement de dficits hypophysaires multiples congnitaux.
LHX3 (OMIM 221750, CPHD-3): Les mutations humaines de LHX3 ont t initialement rapportes chez des patients issus de familles consanguines non apparentes et porteurs dun dficit hypophysaire complet lexception du dficit corticotrope , dune anomalie de rotation du cou et avec une hypophyse svrement hypoplasique ou paradoxalement hyperplasique ADDIN EN.CITE Netchine2000353517Netchine, I.Sobrier, M. L.Krude, H.Schnabel, D.Maghnie, M.Marcos, E.Duriez, B.Cacheux, V.Moers, A.Goossens, M.Gruters, A.Amselem, S.[1] Laboratoire de Genetique et de Physiopathologie, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) U.468, Hopital Henri-Mondor, Creteil, France.Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiencyNat GenetNat Genet182-6252Abnormalities, Multiple/genetics/pathology/physiopathologyAmino Acid SequenceBase SequenceCervical Vertebrae/abnormalities/physiopathologyChromosomes, Human, Pair 9/geneticsCloning, MolecularConsanguinityDNA Mutational AnalysisExons/geneticsFemaleHomeodomain Proteins/chemistry/*geneticsHumanMaleMolecular Sequence DataMutation/*geneticsMutation, Missense/geneticsPedigreePhysical Chromosome MappingPituitary Gland, Anterior/abnormalities/physiopathologyPituitary Hormones, Anterior/analysis/*deficiencyRotationSequence AlignmentSequence Deletion/geneticsSupport, Non-U.S. Gov'tSyndrome2000Jun10835633http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10835633(Netchine, Sobrier et al. 2000). Depuis dautres mutations ont t rapportes. Dans tous les cas ces patients sont issus dunion consanguine. Le dficit anthypophysaire svre et prcoce (rvlation nonatale sauf un cas infantile) inclue dans 50% des cas un dficit corticotrope. Lanomalie de rotation du cou a t rapporte pour lensemble des patients lexception dun cas sans que le mcanisme sous jacent ne soit compris. Lhypothse la plus probable est un dfaut de dveloppement de la corne antrieure de la moelle car LHX3 est fortement exprim dans la moelle notamment cervicale. Le retard mental est frquent et parfois associ une surdit de transmission, LHX3 tant impliqu dans le dveloppement de loreille interne.
LHX4 (OMIM 262700, CPHD-4): La 1e mutation humaine de LHX4 a t trouve dans une famille caractrise par un phnotype complexe, associant un dficit anthypophysaire multiple associ des anomalies morphologiques lIRM hypophysaire et crbrale (hypoplasie de la selle turcique et de lhypophyse, post hypophyse ectopique, malformation de Chiari et anomalie de dveloppement du toit du cervelet) ADDIN EN.CITE Machinis200120920917Machinis, K.Pantel, J.Netchine, I.Leger, J.Camand, O. J.Sobrier, M. L.Dastot-Le Moal, F.Duquesnoy, P.Abitbol, M.Czernichow, P.Amselem, S.Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale U-468 and Service de Biochimie, Hopital Henri Mondor, 94010 Creteil, France.Syndromic short stature in patients with a germline mutation in the LIM homeobox LHX4Am J Hum GenetAm J Hum Genet961-8695Alternative Splicing/*geneticsAmino Acid SequenceBase SequenceChromosomes, Human, Pair 1/geneticsCloning, MolecularDNA Mutational AnalysisDwarfism/*genetics/physiopathologyExons/geneticsFemaleGenes, Dominant/geneticsGerm-Line Mutation/*geneticsHomeodomain Proteins/*geneticsHumanIntrons/geneticsMaleMolecular Sequence DataPedigreePenetrancePhysical Chromosome MappingPituitary Gland/abnormalitiesRNA Splice Sites/geneticsRNA, Messenger/analysis/geneticsRhombencephalon/abnormalitiesSequence AlignmentSkull/abnormalitiesSupport, Non-U.S. Gov't*Transcription Factors2001Nov11567216http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11567216(Machinis, Pantel et al. 2001). Trois autres quipes ont ensuite rapport des variants gniques de LHX4 associs des dficits anthypophysaires multiples selon un mode de transmission autosomique dominante ADDIN EN.CITE Castinetti20081689168917Castinetti, F.Saveanu, A.Reynaud, R.Quentien, M. H.Buffin, A.Brauner, R.Kaffel, N.Albarel, F.Guedj, A. M.El Kholy, M.Amin, M.Enjalbert, A.Barlier, A.Brue, T.Department of Endocrinology, Hopital de la Timone, 264 rue St Pierre cedex 5, Marseille, France.A novel dysfunctional LHX4 mutation with high phenotypical variability in patients with hypopituitarismJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab2790-9937AdultElectrophoretic Mobility Shift AssayFemaleGenotypeHomeodomain Proteins/*geneticsHumansHypopituitarism/congenital/*geneticsIntronsMaleMiddle Aged*MutationPedigreePhenotypeTranscription Factors/*genetics2008Jul18445675http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18445675 Pfaeffle20081708170817Pfaeffle, R. W.Hunter, C. S.Savage, J. J.Duran-Prado, M.Mullen, R. D.Neeb, Z. P.Eiholzer, U.Hesse, V.Haddad, N. G.Stobbe, H. M.Blum, W. F.Weigel, J. F.Rhodes, S. J.University Children's Hospital, Leipzig, Germany.Three novel missense mutations within the LHX4 gene are associated with variable pituitary hormone deficienciesJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab1062-71933AdolescentAdultAmino Acid SequenceAnimalsCells, CulturedChildChild, PreschoolDNA/metabolismFemaleHomeodomain Proteins/*geneticsHumansInfantMaleMiceMolecular Sequence Data*Mutation, MissensePituitary Hormones/*deficiencyTranscription Factors/*geneticsTranscription, Genetic2008Mar18073311http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18073311 Tajima20071709170917Tajima, T.Hattori, T.Nakajima, T.Okuhara, K.Tsubaki, J.Fujieda, K.Department of Pediatrics, Hokkaido University School of Medicine, N15, W7, Sapporo 060-0835, Japan.A novel missense mutation (P366T) of the LHX4 gene causes severe combined pituitary hormone deficiency with pituitary hypoplasia, ectopic posterior lobe and a poorly developed sella turcicaEndocr JEndocr J637-41544FemaleHomeodomain Proteins/*geneticsHumansHypopituitarism/congenital/*genetics/*pathologyInfantMagnetic Resonance ImagingMutation, MissenseOccipital Lobe/*abnormalities/pathologyPituitary Gland, Anterior/*abnormalities/pathologyPituitary Hormones/deficiencySella Turcica/*abnormalities/pathologySeverity of Illness IndexTranscription Factors/*genetics2007Aug17527005http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17527005 (Tajima, Hattori et al. 2007; Castinetti, Saveanu et al. 2008; Pfaeffle, Hunter et al. 2008). Pour lensemble de ces patients, il apparat une variabilit phnotypique au sein dune mme famille. Lhypoplasie de la selle turcique, la malformation de Chiari ou le syndrome dinterruption de tige ne sont pas obligatoires mais au moins une de ces 3 anomalies radiologiques est prsente.
HESX1 (OMIM 182230, septo-optic dysplasia, CPHD-5): Les premires mutations de HESX1 ont t rapports en 1998 chez des patients porteurs de dysplasie septo optiques par analogie avec le phnotype murin Hesx1-/- ADDIN EN.CITE Dattani199810710717Dattani, M. T.Martinez-Barbera, J. P.Thomas, P. Q.Brickman, J. M.Gupta, R.Martensson, I. L.Toresson, H.Fox, M.Wales, J. K.Hindmarsh, P. C.Krauss, S.Beddington, R. S.Robinson, I. C.London Centre for Paediatric Endocrinology and Metabolism, Institute of Child Health, UK.Mutations in the homeobox gene HESX1/Hesx1 associated with septo-optic dysplasia in human and mouseNat GenetNat Genet125-33192Abnormalities, Multiple/*genetics/pathologyAllelesAmino Acid SequenceAnimalDNA/metabolismEmbryo and Fetal Development/geneticsFemaleGenotypeHelix-Loop-Helix Motifs/*geneticsHomeodomain Proteins/*genetics/physiologyHumanMaleMiceMice, Inbred C57BLMolecular Sequence Data*MutationOpen Reading FramesOptic Nerve/embryology/pathologyPedigreePituitary Gland/*abnormalities/embryologySeptum Pellucidum/*abnormalities/embryologySupport, Non-U.S. Gov't1998Jun9620767http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9620767(Dattani, Martinez-Barbera et al. 1998). Cependant les mutations de HESX1 ne sont retrouves que chez 1% de ces patients. Des mutations de ce gne ont aussi t rapports chez les patients atteints de CPHD congnitaux ADDIN EN.CITE McNay20071707170717McNay, D. E.Turton, J. P.Kelberman, D.Woods, K. S.Brauner, R.Papadimitriou, A.Keller, E.Keller, A.Haufs, N.Krude, H.Shalet, S. M.Dattani, M. T.Biochemistry, Endocrinology, and Metabolism Unit, Institute of Child Health, London WC1N 1EH, United Kingdom.HESX1 mutations are an uncommon cause of septooptic dysplasia and hypopituitarismJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab691-7922AdultAnimalsBase SequenceCHO CellsCricetinaeCricetulusFemaleHomeodomain Proteins/*geneticsHumansHypopituitarism/*genetics/pathologyInfant, NewbornMaleMaternal AgeMolecular Sequence DataOptic Nerve/abnormalitiesPedigreePhenotypePituitary Gland/abnormalitiesPoint MutationPolymorphism, Single-Stranded ConformationalSepto-Optic Dysplasia/*genetics/pathology2007Feb17148560http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17148560 (McNay, Turton et al. 2007). Les patients ont le plus souvent, un dficit anthypophysaire complet mais quelques uns ont un dficit somatotrope isol. Le phnotype radiologique est extrmement htrogne, avec ou sans anomalie des voies optiques, une hypophyse normo ou hypoplasique mais jamais hyperplasique, la posthypophyse pouvant tre en place ou en position ectopique avec ou sans syndrome dinterruption de tige pituitaire. Certains patients peuvent avoir des malformations extra hypophysaires telles que des lipomes suprasellaires ou une malformation de Chiari. Enfin le mode de transmission est autosomique dominant ou rcessif.
OTX2 (OMIM 613986, CPHD-6): Les 1e mutations dOTX2 ont t initialement dcrites chez des patients porteurs danophtalmie ou microphtalmie sans anomalie hypophysaire associe. Cependant ds 1991, des dltions de la rgion 14q21q22 (comprenant notamment OTX2) ont t rapportes chez des patients porteurs daplasie hypophysaire associe des anophtalmies ADDIN EN.CITE Bennett19911721172117Bennett, C. P.Betts, D. R.Seller, M. J.Department of Medical and Molecular Genetics, United Medical School of Guy's Hospital, London.Deletion 14q (q22q23) associated with anophthalmia, absent pituitary, and other abnormalitiesJ Med GenetJ Med Genet280-1284Anophthalmos/*geneticsCells, Cultured*Chromosome Aberrations*Chromosome Deletion*Chromosome DisordersChromosomes, Human, Pair 14/*ultrastructureFemaleHumansInfant, NewbornPituitary Gland/*abnormalities1991Apr1856837http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1856837 (Bennett, Betts et al. 1991). Depuis 2008, 3 quipes ont rapportes des mutations htrozygotes dOTX2 dans des dficits hypophysaires multiples associes des anophtalmies ADDIN EN.CITE Dateki20081695169517Dateki, S.Fukami, M.Sato, N.Muroya, K.Adachi, M.Ogata, T.Department of Endocrinology and Metabolism, National Research Institute for Child Health and Development, 2-10-1 Ohkura, Setagaya, Tokyo 157-8535, Japan.OTX2 mutation in a patient with anophthalmia, short stature, and partial growth hormone deficiency: functional studies using the IRBP, HESX1, and POU1F1 promotersJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab3697-7029310Anophthalmos/complications/*geneticsChildDNA Mutational AnalysisEye Proteins/geneticsFemaleFollow-Up StudiesGrowth Disorders/complications/*geneticsHomeodomain Proteins/geneticsHuman Growth Hormone/*deficiencyHumansOtx Transcription Factors/*genetics/metabolism/physiologyPoint Mutation/*physiologyPromoter Regions, GeneticRetinol-Binding Proteins/geneticsTissue DistributionTranscription Factor Pit-1/geneticsTransgenes/physiology2008Oct18628516http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18628516 Tajima20091692169217Tajima, T.Ohtake, A.Hoshino, M.Amemiya, S.Sasaki, N.Ishizu, K.Fujieda, K.Department of Pediatrics, Hokkaido University School of Medicine, N15, W7, Sapporo, Japan 060-0835. tajeari@hokudai.med.ac.jpOTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitaryJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab314-9941AnimalsAnophthalmos/*geneticsCOS CellsCercopithecus aethiopsChildChoristoma/*geneticsHumansMagnetic Resonance ImagingMale*MutationOtx Transcription Factors/*genetics*Pituitary Gland, AnteriorPituitary Gland, Posterior/*abnormalitiesPituitary Hormones/*deficiency2009Jan18854396http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18854396 (Dateki, Fukami et al. 2008; Tajima, Ohtake et al. 2009) mais galement sans anomalie oculaire clinique ni radiologique ADDIN EN.CITE Diaczok20081694169417Diaczok, D.Romero, C.Zunich, J.Marshall, I.Radovick, S.Division of Pediatric Endocrinology, The Johns Hopkins University School of Medicine, 600 North Wolfe Street, CMSC 406, Baltimore, Maryland 21287, USA.A novel dominant negative mutation of OTX2 associated with combined pituitary hormone deficiencyJ Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab4351-99311ChildDNA PrimersEating Disorders/complicationsElectrophoretic Mobility Shift AssayGene Expression RegulationGenes, DominantHomeodomain Proteins/*geneticsHumansHyperbilirubinemia/complicationsHypoglycemia/complicationsHypopituitarism/complications/*geneticsMale*MutationOligodeoxyribonucleotides/isolation & purificationOtx Transcription Factors/*geneticsPolymerase Chain ReactionTranscription Factors/genetics2008Nov18728160http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18728160 (Diaczok, Romero et al. 2008)
SOX3 (OMIM 300123, Mental retardation, X linked, isolated growth hormone deficiency, or CPHD): Deux quipes ont rapport des anomalies gniques de SOX3 (duplication ou mutation) selon un mode de transmission lie lX ADDIN EN.CITE Solomon200434034017Solomon, N. M.Ross, S. A.Morgan, T.Belsky, J. L.Hol, F. A.Karnes, P. S.Hopwood, N. J.Myers, S. E.Tan, A. S.Warne, G. L.Forrest, S. M.Thomas, P. Q.Murdoch Children's Research Institute, Royal Children's Hospital, Melbourne, VIC, 3052, Australia.Array comparative genomic hybridisation analysis of boys with X linked hypopituitarism identifies a 3.9 Mb duplicated critical region at Xq27 containing SOX3J Med GenetJ Med Genet669-784192004Sep15342697http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15342697(Solomon, Ross et al. 2004) ADDIN EN.CITE Woods200539939917Woods, K. S.Cundall, M.Turton, J.Rizotti, K.Mehta, A.Palmer, R.Wong, J.Chong, W. K.Al-Zyoud, M.El-Ali, M.Otonkoski, T.Martinez-Barbera, J. P.Thomas, P. Q.Robinson, I. C.Lovell-Badge, R.Woodward, K. J.Dattani, M. T.London Centre for Paediatric Endocrinology, Biochemistry, Endocrinology, and Metabolism Unit, Institute of Child Health, University College London, London, United Kingdom.Over- and underdosage of SOX3 is associated with infundibular hypoplasia and hypopituitarismAm J Hum GenetAm J Hum Genet833-49765AdolescentBase SequenceChildChild, PreschoolChoristoma/geneticsChromosomes, Human, XDNA-Binding Proteins/*geneticsGene DuplicationHigh Mobility Group Proteins/*geneticsHuman Growth Hormone/deficiencyHumansHypopituitarism/*geneticsInfantMaleMolecular Sequence DataMutationPedigreePhenotypePituitary Gland, AnteriorPituitary Gland, Posterior/*abnormalitiesPolymorphism, GeneticResearch Support, Non-U.S. Gov'tTranscription Factors/*genetics2005May15800844http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15800844Laumonnier200233933917Laumonnier, F.Ronce, N.Hamel, B. C.Thomas, P.Lespinasse, J.Raynaud, M.Paringaux, C.Van Bokhoven, H.Kalscheuer, V.Fryns, J. P.Chelly, J.Moraine, C.Briault, S.Service de GenetiquehyphenINSERM U316, CHU Bretonneau, Tours, France.Transcription factor SOX3 is involved in X-linked mental retardation with growth hormone deficiencyAm J Hum GenetAm J Hum Genet1450-5716Chromosome Breakage/geneticsChromosomes, Human, X/*geneticsDNA-Binding Proteins/*geneticsFemaleGene Expression Regulation, DevelopmentalHigh Mobility Group Proteins/*geneticsHuman Growth Hormone/*deficiencyHumansInversion, ChromosomeLinkage (Genetics)/geneticsMaleMental Retardation, X-Linked/*geneticsMolecular Sequence DataMutation/geneticsPedigreePeptides/geneticsPolymorphism, Genetic/geneticsResearch Support, Non-U.S. Gov't2002Dec12428212http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12428212(Laumonnier, Ronce et al. 2002; Woods, Cundall et al. 2005). Le phnotype des patients est extrmement variable comprenant soit un retard mental li lX avec dficit somatotrope ADDIN EN.CITE Laumonnier200233933917Laumonnier, F.Ronce, N.Hamel, B. C.Thomas, P.Lespinasse, J.Raynaud, M.Paringaux, C.Van Bokhoven, H.Kalscheuer, V.Fryns, J. P.Chelly, J.Moraine, C.Briault, S.Service de GenetiquehyphenINSERM U316, CHU Bretonneau, Tours, France.Transcription factor SOX3 is involved in X-linked mental retardation with growth hormone deficiencyAm J Hum GenetAm J Hum Genet1450-5716Chromosome Breakage/geneticsChromosomes, Human, X/*geneticsDNA-Binding Proteins/*geneticsFemaleGene Expression Regulation, DevelopmentalHigh Mobility Group Proteins/*geneticsHuman Growth Hormone/*deficiencyHumansInversion, ChromosomeLinkage (Genetics)/geneticsMaleMental Retardation, X-Linked/*geneticsMolecular Sequence DataMutation/geneticsPedigreePeptides/geneticsPolymorphism, Genetic/geneticsResearch Support, Non-U.S. Gov't2002Dec12428212http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12428212(Laumonnier, Ronce et al. 2002) soit un panhypopituitarisme prcoce et svre associ des malformations crbrales (hypoplasie du corps calleux, infundibulum hypoplasique ou absent, post-hypophyse ectopique inconstant) mais sans retard mental.
PITX2 (OMIM 180500, Axenfeld-Rieger syndrome, type 1): Les mutations de PITX2 sont associes la survenue du syndrome dAxenfeld-Rieger de transmission autosomique dominante ou recessive, caractris par des anomalie du segment antrieur de lil (hypoplasie de liris, malposition de la pupille, anomalies cornennes, anomalies de la fermeture de langle irido-cornen) et des anomalies systmiques (dysmorphie cranio-faciale, anomalies dentaires, anomalies morphologiques ombilicales). A ce jour 41 41 patients prsentant un syndrome dAxenfeld-Rieger ont t rapoprts. Seulement 7% de cas patients prsentaient galement un dficit en GH associ une hypoplasie hypophysaire. De nombreux patients porteurs du syndrome ont une anomalie de la selle turcique (selle turcique allonge) sans dficit hypophysaire associ.
Le traitement consiste substituer chacun des dficits anthypophysaires observs et duquer le patient sur la ncessit de ces traitements au long cours. La surveillance porte sur l'adaptation de ces traitements et le dpistage de la survenue de nouveaux dficits. Le type de transmission varie en fonction du facteur de transcription impliqu et de la mutation (rcessif pour PROP1 et LHX3, dominant pour LHX4, rcessif ou dominant selon les mutations pour POU1F1 et HESX1). Le conseil gntique est donc ncessaire afin de dpister les nouveau-ns risque et de pouvoir adapter la surveillance. Le pronostic est bon, avec un devenir identique celui d'un patient non dficitaire si le traitement substitutif est pris ds le diagnostic pos et adapt correctement, avec un suivi par un mdecin spcialis.
II. Contextes cliniques pour l'analyse gntique
Cas index
Le patient doit tre caractris sur le plan clinique, biologique et radiologique. Le dficit hypophysaire doit comprendre un dficit en GH objectiv par des tests biologiques (2 tests) et au moins un autre dficit anthypophysaire (thyrotrope, corticotrope, lactotrope ou gonadotrope), objectiv galement par de valeurs biologiques.
Tout autre cause (traumatisme, tumorale) doit tre cart. Lassociation de malformations associs (oculaires, ligne mdiane) et/ou dune surdit et/ou dun retard psychomoteur permettent dorienter les explorations gntiques.
Une imagerie par IRM hypophysaire et crbrale est ncessaire afin:
Dliminer une pathologie tumorale de la rgion hypophysaire
Didentifier une hypoplasie ant hypophysaire (majorit des cas)
De prciser la position de la posthypophyse (eutopique ou ectopique) et de la tige hypophysaire (visible, fine, paissie, interrompu) qui permettent dorienter partiellement le choix des explorations gntiques.
La prsence de malformations crbrales associes aux dficits hypophysaires pour certaines altrations gniques.
Une consanguinit familiale, des cas familiaux, le caractre profond des dficits et leur dbut prcoce (priode nonatale) sont des critres qui augment la possibilit de trouver une altration gnique.
Apparent non atteint
La recherche directe des mutations du gne en cause (PROP1, POU1F1, LHX4, LHX3, HESX1, PITX2, SOX3, OTX2) chez les apparentes du proposant dont la mutation responsable de la pathologie a t pralablement caractris est ralis par PCR-squenage, en vue davancer vers un diagnostique gnotypique prdictif. En effet, les corrlations gnotype-phnotype des mutations de ces gnes ne sont pas encore bien tablies, la pntrance est variable pour certaines gnes (ex: LHX4), lge dapparition des dficits est extrmement variable chez les apparentes, notamment pour le dficit corticotrope qui ncessite une prise en charge adapt. Dans ce contexte, le dpistage des apparents est ncessaire
Pour identifier le plus tt possible un dficit hypophysaire, mettre en route le traitement substitutif et prvenir les consquences parfois irrversibles de ces dficits (nanisme, retard mental..) voire ltal comme pour le dficit corticotrope
Pour progresser dans la caractrisation phnotypique, de ces pathologies rares, la comprhension de leur mode de transmission et de leur pntrance
Enqute familiale
Il convient de considrer le cas particulier des mutations qui sont identifies chez un cas index, alors quelles nont pas t rapportes dans la littrature et les bases de donnes, et dont linterprtation en termes de pathognicit reste dlicate (mutation faux-sens, mutation intronique). Dans ce contexte, des prlvements chez les membres atteints et non atteints de la famille peuvent tre proposs et raliss l'initiative du mdecin dans le cadre d'une enqute familiale.
Ces mutations font galement lobjet dtudes de validation au sein du rseau GENHYPOPIT
Diagnostic prnatal
En ce qui concerne les dficits hypophysaires combins sans autre anomalie crbrale, le diagnostic prnatal nest pas justifi dans la mesure o un traitement substitutif hypophysaire efficace peut tre mis en place ds la naissance.
En cas danomalie crbrale associ, la demande doit tre considre au cas pas cas en fonction du gne et du phnotype familial.
SHAPE \* MERGEFORMAT
LaboratoireTlResponsablesGne analyssUF de gntique clinique et molculaire
Service de Gntique et Embryologie mdicale
Hpital Armand Trousseau
26 avenue du Dr Arnold Netter
75571 Paris Cedex 12. Tel: 01 44 73 52 95
Fax:01 44 73 52 19Dr M Legendre,
Dr ML Sobrier
Pr S AmsellemPROP1,POU1F1, LHX3, LHX4, HESX1, OTX2, SOX3Laboratoire de Biologie Molculaire, Hpital de la Conception, 147 bd Pierre Dramard,
13385 Marseille cedex 05Tel: 04 91 38 39 18
Fax 04 91 38 30 81Dr A Saveanu,
Pr A BarlierPROP1,POU1F1,LHX3, LHX4, HESX1, OTX2, SOX3, PITX2
assocation des praticiens de gntique molculaire (ANPGM)
dficits hypophysaires combins
Page: PAGE 8/ NUMPAGES 8
Rfrence: ANPGM_ 099 Numro de version: 1.0
Dficit gonadotrope
hypopituitarisme Congenital (dficit en GH)
Malformations extrahypophysaires
DSO: HESX1
syndrome de Rieger : PITX2
SIT: LHX4- HESX1
Anomalie de rotation du cou/ surdit: LHX3
Poshypophyse ectopique
HESX1 LHX4
OTX2, SOX3
PROP1
LHX3
LHX4
malformation oculaire: OTX2
POU1F1
PROP1
+
-
+
-
+
-
+
-
garcon / Retard mental ?
: SOX3
Dficit corticotrope
TPIT si dficit corticotrope isol nonatal
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